Hội chứng đỏ da do rượu ở người châu Á: Một yếu tố nguy cơ do sử dụng rượu của ung thư thực quản chưa được biết tớ

The Alcohol Flushing Response: An Unrecognized Risk Factor for Esophageal Cancer from Alcohol Consumption

Philip J Brooks,* Mary-Anne Enoch, David Goldman, Ting-Kai Li, and Akira Yokoyama*

Ước tính 36% người châu Á (Nhật Bản, Trung Quốc và Hàn Quốc) có đáp ứng sinh lí đặc trưng với việc uống rượu bao gồm đỏ mặt, buồn nôn và nhịp nhanh [1], gọi là hội chứng đỏ da do rượu ở người châu Á. Hội chứng này chủ yếu do thiếu hụt enzyme aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) [2]. Mặc dù các nhà lâm sàng và cộng đồng Đông Á đã biết tới hội chứng này, nhưng ít người biết rằng các bằng chứng tích lũy từ các cá thể thiếu hụt ALDH2 cho thấy họ có nguy cơ mắc ung thư thực quản (cụ thể là ung thư biểu mô tế bào vảy) do việc sử dụng rượu cao hơn nhiều những người có gene ALDH2 hoạt động hoàn chỉnh. Ung thư thực quản là loại ung thư nguy hiểm nhất trên toàn thế giới [3]: tỉ lệ sống sau 5 năm là 15.6% ở Hoa Kỳ, 12.3% ở châu Âu, và 31.6% ở Nhật Bản [4].

Thông điệp của bài báo: Các bệnh nhân thiếu hụt ALDH2 gia tăng nguy cơ ung thư thực quản nếu sử dụng rượu ở mức độ trung bình. Hội chứng đỏ da do rượu là một chỉ điểm sinh học của thiếu hụt ALDH2. Do triệu chứng thường biểu hiện rõ ràng, hầu hết mọi người có hội chứng này đều biết về nó. Do đó, các bác sĩ có thể xác định thiếu hụt ALDH2 đơn giản bằng việc hỏi về các đợt đỏ mặt trước đây khi uống rượu. Các bệnh nhân thiếu hụt ALDH2 cần được tư vấn để giảm sử dụng rượu, và các bệnh nhân nguy cơ cao cần nội soi sàng lọc ung thư thực quản. Dựa trên cỡ mẫu của các quần thể Nhật Bản, Trung Quốc và Hàn Quốc, và tần suất kì vọng của các cá thể thiếu hụt ALDH2 ở mỗi quần thể [1], chúng tôi ước tính có khoảng 540 triệu cá thể thiếu hụt ALDH2 trên thế giới, chiếm 8% quần thể. Với kích thước quần thể lớn như vậy, chỉ cần tỉ suất hiện mắc của ung thư thực quản giảm ở mức độ nhỏ, số lượng tử vong do ung thư thực quản trên toàn thế giới cũng sẽ giảm đi đáng kể.

TỔNG KẾT

- Thiếu hụt ALDH2 do allele ALDH2 Lys487 góp phần vào hội chứng đỏ da do rượu và tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy ở thực quản do sử dụng rượu.
- Hiểu biết về hội chứng này có ý nghĩa trên lâm sàng bởi cho phép bác sĩ xác định các bệnh nhân thiếu hụt ALDH2 theo cách đơn giản, hiệu quả-chi phí và không xâm nhập.
- Bác sĩ nên tư vấn cho bệnh nhân thiếu hụt ALDH2 hạn chế sử dụng rượu và do đó, giảm nguy cơ hình thành ung thư thực quản.
- Toàn thế giới có 540 triệu cá thể thiếu hụt ALDH2, trong đó nhiều người sống ở các quốc gia phương Tây, chỉ cần tỉ suất hiện mắc của ung thư thực quản giảm ở mức độ nhỏ, số lượng tử vong do ung thư thực quản trên toàn thế giới cũng sẽ giảm đi đáng kể.

DI TRUYỀN HỌC VỀ CHUYỂN HÓA RƯỢU

Đầu tiên, ethanol được chuyển hóa chủ yếu bởi alcohol dehydrogenase (ADH) thành acetaldehyde, một chất gây đột biến và sinh ung thư ở động vật có thể phá hủy DNA và có các tác động thúc đẩy ung thư khác [5-7]. Acetaldehyde sau đó được chuyển hóa thành acetate, chủ yếu nhờ enzyme ALDH2 [8]. Ở quần thể Đông Á, có hai biến thể chính của ALDH2, gây ra do thay glumate (Glu) ở vị trí 487 thành lysine (Lys) [9]. Allele Glu (ALDH2*1) mã hóa một protein có hoạt tính xúc tác bình thường, trong khi allele Lys (ALDH2*2) mã hóa một protein bất hoạt. Do đó, các cá thể đồng hợp Lys/Lys không có hoạt độ ALDH2. Do allele Lys biểu hiện nửa trội, các cá thể di hợp ALDH2 Lys/Glu có hoạt động ALDH2 chưa bằng một nửa của các cá thể đồng hợp Glu/Glu; thực tế, hoạt độ ALDH2 ở thể dị hợp giảm hơn 100 lần [8].

Khi các cá thể thiếu hụt ALDH2 sử dụng rượu, ethanol được chuyển hóa thành acetaldehyde, tích lũy trong cơ thể do thiếu hụt ALDH2 và gây biểu hiện đỏ mặt, buồn nôn và nhịp nhanh [2]. Các tác động khó chịu này gây ra do các tác động khác nhau của acetaldehyde đối với cơ thể, bao gồm giải phóng histamine [10]. Do các đáp ứng này gây khó chịu, các cá thể đồng hợp Lys/Lys không thể uống nhiều rượu; do đó, họ tránh được gia tăng nguy cơ ung thư thực quản do sử dụng rượu [11]. Quan sát này cũng cung cấp bằng chứng về vai trò nguyên nhân của ethanol trong ung thư thực quản, và vai trò chủ chốt ở acetaldehyde trong việc điều hòa tác động này [11].

Các cá thể di hợp Lys/Glu biểu hiện triệu chứng ở mức độ nhẹ hơn do hoạt độ tồn dư ở mức thấp của ALDH2. Do đó, một số người có thể dung nạp được acetaldehyde và hội chứng đỏ da, và uống rượu nhiều hơn, một phần do ảnh hưởng của xã hội và văn hóa. Do đó, ngược lại, những cá thể dị hợp có liên quan tới gia tăng nguy cơ ung thư thực quản do sử dụng rượu cao nhất.

BẰNG CHỨNG VỀ THIẾU HỤT ALDH2 GIA TĂNG NGUY CƠ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO VẢY Ở THỰC QUẢN LIÊN QUAN TỚI RƯỢU

Sau nghiên cứu đầu tiên [12] được tiến hành ở quần thể người Nhật Bản, các nghiên cứu bệnh chứng ở Đài Loan và Nhật Bản cho thấy các bằng chứng thống nhất về liên kết mạnh giữa nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy ở thực quản và sử dụng rượu ở những cá thể di hợp có hoạt độ ALDH2 thấp; tỉ suất chênh từ 3.7 tới 18.1 sau khi hiệu chỉnh cho việc sử dụng rượu. Ngoài ra, hầu hết các nghiên cứu cho thấy tỉ suất chênh >10 cho việc gia tăng nguy cơ ung thư ở những cá thể dị hợp sử dụng rượu ở mức độ nhiều [13,14]. Một phân tích gộp độc lập cũng đã khẳng định việc gia tăng nguy cơ, thậm chí ở những cá thể dị hợp sử dụng rượu ở mức độ trung bình [11]. Trong các nghiên cứu ở người Nhật Bản và Đài Loan, một tỉ lệ rất cao (58%-69%) của gia tăng nguy cơ ung thư thực quản được cho là do uống rượu ở các cá thể dị hợp [13,14].

Các nghiên cứu tiến cứu trên người nghiện rượu không mắc ung thư cũng cho kết quả nhất quán với các nghiên cứu bệnh chứng: nguy cơ tương đối của ung thư đường tiêu hóa-hô hấp trên (UADT: miệng họng, thực quản, thanh quản) trong tương lai ở các cá thể dị hợp ALDH2 hoạt độ thấp cao hơn xấp xỉ 12 lần so với các cá thể ở nhóm ALDH2 hoạt độ bình thường [15]. Ngoài ra, sử dụng rượu ở các cá thể dị hợp ALDH2 hoạt độ thấp có liên quan tới các kết cục liên quan tới ung thư khác, bao gồm xuất hiện các vùng dị sản ở thực quản (tổn thương tiền ác tính) và các ung thư UADT độc lập [13].

Cần lưu ý rằng thiếu hụt ALDH2 không ảnh hưởng tới nguy cơ ung thư thực quản ở những người không uống rượu [11]. Ngoài ra, phạm vi của nguy cơ ung thư thực quản liên quan tới ALDH2 phụ thuộc vào tầm quan trọng tương đối của rượu so với các yếu tố nguy cơ khác trong từng quần thể. Ở các quần thể nông thôn Trung Quốc, nơi có tỉ lệ ung thư thực quản cao hơn nhưng uống rượu đóng vai trò thấp hơn ở Nhật Bản và Đài Loan, mối liên quan giữa dị hợp ALDH2 hoạt độ thấp và nguy cơ ung thư thực quản chỉ ở mức dương tính khiêm tốn (OR 1.7-3.1) [16].

ACETALDEHYDE LÀ NGUYÊN NHÂN GÂY ĐỎ MẶT VÀ NGUY CƠ UNG THƯ THỰC QUẢN Ở CÁC CÁ THỂ THIẾU HỤT ALDH2

Acetaldehyde là nguyên nhân gây đỏ mặt và các tác động khó chịu khác ở những cá thể thiếu hụt ALDH2 khi uống rượu [10]. Hiện tại, có bằng chứng trực tiếp về việc các cá thể thiếu hụt ALDH2 chịu tổn thương DNA và nhiễm sắc thể liên quan tới acetaldehyde ở mức độ cao hơn so với các cá thể có ALDH2 hoạt động hoàn chỉnh khi sử dụng cùng một lượng rượu; đây có thể là một cơ chế gia tăng ung thư. Một nghiên cứu ở người nghiện rượu Nhật Bản [17] cho thấy số lượng ghép đoạn DNA do acetaldehyde gây đột biến ở bạch cầu cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dị hợp thiếu hụt ALDH2 so với nhóm có ALDH2 hoạt độ bình thường. Trong nghiên cứu này, mặc dù hai nhóm được khớp về mức độ sử dụng rượu, nhóm thiếu hụt ALDH2 sử dụng ít hơn so với nhóm chứng. Ngoài ra, các cá thể dị hợp uống rượu có tỉ lệ bạch cầu bị phá hủy nhiễm sắc thể cao hơn so với những người uống rượu có ALDH2 hoạt độ bình thường [18]. Nhóm thực hành về rượu và ung thư của Cơ quan quốc tế về Nghiên cứu Ung thư 2007 đã nhấn mạnh các bằng chứng về cơ chế ủng hộ cho vai trò của acetaldehyde là nguyên nhân trong ung thư thực quản liên quan tới rượu [19].

Trong khi UADT phơi nhiễm với acetaldehyde từ sử dụng rượu [20] và hút thuốc lá, ngày càng nhiều bằng chứng chỉ ra chuyển hóa ethanol do vi sinh vật trong khoang miệng là một nguồn acetaldehyde quan trọng trong nước bọt và thực quản. Nồng độ acetaldehyde trong nước bọt cao gấp 10-20 lần trong máu, do hoạt động sinh acetaldehyde tại chỗ của vi sinh vật ổ miệng [21]. Các cá thể dị hợp ALDH2 có nồng độ acetaldehyde trong nước bọt cao hơn 2-3 lần so với các cá thể có ALDH2 hoạt độ bình thường sau một lần uống rượu ở mức độ trung bình [22].

YẾU TỐ VĂN HÓA XÃ HỘI ĐIỀU CHỈNH HÀNH VI UỐNG RƯỢU Ở CÁC CÁ THỂ DỊ HỢP ALDH2

Uống rượu là một hoạt động xã hội, bị ảnh hưởng rất mạnh từ áp lực văn hóa xã hội. Ở Nhật Bản, nơi ung thư thực quản liên quan tới rượu ở các cá thể dị hợp ALDH2 được ghi nhận nhiều nhất, ra ngoài uống rượu sau giờ làm với đồng nghiệp là một yếu tố chủ chốt trong xã hội kinh doanh của người Nhật, và suy nghĩ về sự hòa hợp trong nhóm làm việc đặc biệt mạnh. Tỉ lệ nam giới uống rượu ở mức độ nhiều có dị hợp ALDH2 hoạt độ thấp đã tăng đáng kể trong vài thập kỉ qua, song song với sự phát triển của xã hội kinh doanh ở Nhật Bản và gia tăng sử dụng rượu theo đầu người. Năm 1982, Harada và cộng sự [23] báo cáo tần suất ALDH2 bất hoạt ở người nghiện rượu Nhật Bản rất thấp (2%). Trong một nghiên cứu sau đó sử dụng các mẫu DNA lưu trữ, Higuchi và cộng sự [24] xác định rằng năm 1979, 3% người nghiện rượu Nhật Bản là dị hợp ALDH2, so với 8% năm 1986 và 13% năm 1992. Trong một nghiên cứu gần đây nhất, khoảng 26% nam giới uống rượu mức độ nhiều (>400g ethanol/tuần) ở Tokyo có dị hợp ALDH2 Lys487 [35]. Ở các quốc gia Đông Á khác, ước tính tỉ lệ người nghiện rượu dị hợp ALDH2 hoạt độ thấp chiếm 17% (Đài Loan, 1999) [26] tới 4% (Hàn Quốc, 2007) [27]. Các nghiên cứu này cho thấy tác động ức chế do thiếu hụt ALDH2 thể dị hợp đối với sử dụng rượu có thể bị ảnh hưởng mạnh bởi các yếu tố văn hóa xã hội ở địa phương và thay đổi qua thời gian.

Có nhiều người Đông Á sống ở các quốc gia phương Tây, đặc biệt trong các trường đại học và đô thị. Một nhóm quần thể được chú ý đặc biệt là những sinh viên đại học thiếu hụt ALDH2 có thể bị áp lực từ bạn bè trong việc uống rượu mức độ nhiều. Ngoài ra, các bằng chứng cá nhân gợi ý một số người trẻ quan điểm rằng đỏ mặt là một vấn đề thẩm mỹ và sử dụng kháng histamine để giảm đỏ mặt trong khi tiếp tục uống rượu [28]. Thực hành này được cho là gia tăng nguy cơ hình thành ung thư thực quản.

GIÁO DỤC VÀ PHÁT HIỆN SỚM CÓ THỂ GIẢM GÁNH NẶNG TOÀN CẦU VỀ UNG THƯ THỰC QUẢN

Các bác sĩ điều trị cho những bệnh nhân có gốc Đông Á cần biết về nguy cơ thực quản do sử dụng rượu ở những bệnh nhân thiếu hụt ALDH2. Họ có thể xác định một cá thể có nguồn gốc Đông Á có thiếu hụt ALDH2 hay không bằng cách đơn giản là hỏi về tiền sử đỏ mặt khi uống rượu. Ở quần thể người Nhật Bản, thiếu hụt ALDH2 có thể được xác định chính xác dựa trên bộ câu hỏi về đỏ mặt bao gồm 2 câu hỏi về các đợt đỏ mặt sau khi uống rượu [25]. Các bác sĩ có thể hỏi hai câu này trong khi khai thác bệnh sử. Trong một quần thể nam giới Nhật Bản, bộ câu hỏi về đỏ mặt có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 88% [25], với giá trị dự đoán dương tính là 87% [25]; kết quả tương tự với nữ giới Nhật Bản [29].

----
Đánh giá lâm sàng về thiếu hụt ALDH2 do allel Lys487

1. Bộ câu hỏi đỏ mặt:

(A) Hiện tại, ngay sau khi uống một cốc bia (180mL), bạn có thường bị đỏ mặt không?
(B) Trong vòng 1-2 năm đầu sau khi bắt đầu uống rượu bia, bạn có thường bị đỏ mặt ngay sau khi uống một cốc bia không?
(Đáp án: Có/Không/Không biết)

Thiếu hụt ALDH2 = Đáp án CÓ cho câu hỏi A +/- B [25]. Câu hỏi B quan trọng bởi một số người có thể đã dung nạp với đỏ mặt.

Bộ câu hỏi sử dụng lượng rượu tương đương một cốc bia. Có thể việc sử dụng các loại đồ uống khác với lượng ethanol tương tự (2/3 cốc rượu vang hoặc 1 shot rượu mạnh) cũng cho kết quả tương tự.

2. Test miếng dán ethanol

0.1mL ethanol 70% nhỏ lên một miếng bông 15x15mm cố định trên băng dính. Áp miếng dán vào mặt trong cánh tay trong 7 phút và bỏ ra. Dương tính = đỏ da trong 10-15 phút. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính đều >90% ở thanh niên Nhật Bản [34].
----

Khi xác định bệnh nhân thiếu hụt ALDH2, họ cần được thông tin về việc gia tăng nguy cơ ung thư thực quản do uống rượu. Ngoài ra, hút thuốc lá cũng làm gia tăng nguy cơ ung thư thực quản (tác dụng hiệp đồng với rượu) [30]. Như đã đề cập ở trên, hút thuốc lá làm tăng đáng kể nồng độ acetaldehyde trong nước bọt, và những người thiếu hụt ALDH2 giảm khả năng thanh thải acetaldehyde trong nước bọt.

Đối với các bệnh nhân nguy cơ ung thư thực quản cao, bác sĩ cần xem xét nội soi để phát hiện sớm ung thư. Một bộ công cụ đánh giá nguy cơ sức khỏe để lựa chọn cá thể cho sàng lọc nội soi phát hiện ung thư, bao gồm số liệu về đỏ mặt, mức độ sử dụng rượu, hút thuốc và thói quen ăn uống, đang được phát triển và phê chuẩn [31]. Bộ công cụ này sử dụng bộ câu hỏi về đỏ mặt, ước tính có 58% ung thư thực quản ở Nhật Bản có thể được phát hiện qua sàng lọc chỉ 10% cá thể có điểm cao nhất [31].

Khi phát hiện sớm, ung thư thực quản có thể được điều trị bằng cắt niêm mạc nội soi, một kĩ thuật thông thường và tương đối ít xâm nhập. Nếu ung thư lan xuống lớp dưới niêm mạc, nguy cơ di căn hạch gia tăng đáng kể [32]. Chỉ khoảng 20% bệnh nhân ung thư thực quản sống sau 3 năm kể từ khi chẩn đoán [3], điều này nhấn mạnh vào tầm quan trọng của dự phòng ung thư.

Các sinh viên đại học thiếu hụt ALDH2 có thể đỏ mặt lần đầu khi uống rượu ở trường đại học. Do đó, các nhân viên y tế ở trường đại học cần biết về mối liên quan giữa thiếu hụt ALDH2, đỏ mặt và nguy cơ ung thư liên quan tới uống rượu. Tuy nhiên, hầu hết số liệu về độ chính xác của bộ câu hỏi đỏ mặt tới từ các cá thể >40 tuổi. Đối với người trẻ, có thể đánh giá bằng test miếng dán ethanol.

PHẠM VI ẢNH HƯỞNG VỀ DỰ PHÒNG UNG THƯ TỪ VIỆC GIẢM SỬ DỤNG RƯỢU Ở CÁ THỂ THIẾU THỤT ALDH2

Số liệu từ nghiên cứu [35] được sử dụng để tính toán nguy cơ theo quần thể bằng phương pháp của Bruzzi [36]. Kết quả cho thấy nếu các cá thể dị hợp ALDH2 sử dụng rượu ở mức độ trung bình/nhiều được thay thế bằng các cá thể sử dụng rượu ở mức độ ít, 53% ung thư biểu mô tế bào vảy ở thực quản có thể được dự phòng ở quần thể nam giới Nhật Bản.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2659709/